我科學(xué)家揭示腫瘤細(xì)胞對(duì)兩大供能方式的調(diào)控機(jī)制

記者從中國(guó)科技大學(xué)獲悉，該校微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心和生醫(yī)部教授吳緬、劉連新和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院教授張清媛合作，在腫瘤細(xì)胞調(diào)控糖酵解和線粒體呼吸代謝平衡機(jī)制方面取得重要進(jìn)展。3月27日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進(jìn)展》發(fā)表了他們的研究論文。

無(wú)氧糖酵解和有氧線粒體呼吸是細(xì)胞中提供能量的兩大主要方式，早年的研究發(fā)現(xiàn): 腫瘤細(xì)胞即使在有氧環(huán)境下也傾向于利用糖酵解來(lái)獲得能量，這一現(xiàn)象被稱之為“瓦博格效應(yīng)”。腫瘤細(xì)胞利用糖酵解，一方面通過(guò)從微環(huán)境中攝取大量葡萄糖來(lái)滿足其快速增殖的需求，另一方面也避免了由線粒體呼吸產(chǎn)生有害物質(zhì)活性氧類(ROS)。由于腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺需求量大,腫瘤環(huán)境中常常呈現(xiàn)谷氨酰胺缺失,為了保證腫瘤自身的存活,腫瘤會(huì)對(duì)自身的代謝進(jìn)行所謂的重編程。在缺乏谷氨酰胺的條件下，細(xì)胞質(zhì)中糖酵解和線粒體中呼吸鏈代謝如何調(diào)整和取得平衡的機(jī)制和過(guò)程迄今仍不十分清楚。

而吳緬等人的研究發(fā)現(xiàn)，在谷氨酰胺缺失的應(yīng)激條件下，GCN2-ATF4軸轉(zhuǎn)錄上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白DDIT3，而DDIT3會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核作為轉(zhuǎn)錄因子負(fù)調(diào)控果糖-2,6-二磷酸酶(TIGAR)，從而促進(jìn)糖酵解，以保證在谷氨酰胺缺失時(shí)，提供足夠的三磷酸腺苷(ATP)使腫瘤很好地存活;另一方面，DDIT3通過(guò)進(jìn)入線粒體而借助線粒體中的水解酶LONP1降解電子傳遞鏈蛋白COQ9及COX4，抑制線粒體氧化磷酸化，減少產(chǎn)生過(guò)多的ROS對(duì)細(xì)胞造成損傷。DDIT3通過(guò)這樣的雙重機(jī)制既保證了由糖酵解產(chǎn)生足夠的能量，又避免了過(guò)多的由線粒體呼吸產(chǎn)生的ROS，確保腫瘤有效地克服了谷氨酰胺缺失給細(xì)胞帶來(lái)的不利影響。裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)表明，在谷氨酰胺缺失飼料喂養(yǎng)下, DDIT3敲除的荷瘤生長(zhǎng)能夠被明顯地抑制，提示DDIT3具有促癌功能。(記者吳長(zhǎng)鋒)

關(guān)鍵詞： 腫瘤細(xì)胞