哮喘是全球常見的慢性疾病之一。根據中國肺部健康(CPH)研究組2019年在《柳葉刀》發表的研究報告，我國約有4570萬成人哮喘患者，但95%的患者未得到規范治療。現有的治療策略下，哮喘的臨床控制依然不理想。針對哮喘發病機制、病理過程以及新治療靶標的研究亟待突破。

1月24日，記者從浙江大學獲悉，浙江大學醫學院附屬第二醫院沈華浩、應頌敏教授課題組，聯合浙江大學醫學院張巖教授課題組，利用冷凍電鏡技術首次成功解析了在哮喘炎癥中起關鍵作用的趨化因子受體CCR1在不同長度的CCL15配體作用下的G蛋白復合物高分辨率結構，闡明了該受體的內源性配體識別與偏向性信號激活機制，為今后靶向CCR1受體的哮喘藥物研發奠定了基礎。相關成果已發表在《自然-化學生物學》雜志上。

高分辨率電鏡下 關鍵角色浮出水面

趨化因子受體CCR1屬于A類G蛋白偶聯受體(GPCR)。GPCR被學界認為是人體中最大的細胞跨膜信號轉導受體和最重要的藥物靶標。

早在2003年，沈華浩就率先證實了嗜酸性粒細胞可直接引發哮喘。經過此后十余年的研究，其團隊又明確了趨化因子受體CCR1的激活在哮喘炎癥中的關鍵作用，而其配體CCL15是激活CCR1的關鍵因素，并首次提出CCR1及其配體CCL15是哮喘治療的新靶標。

“我們明明已經知道了CCR1受體的激活在炎癥中的關鍵作用，卻不能完全抑制它，原因就在于還沒有摸透它的內在機制，所以不能進行精準調控。”應頌敏說，因此研究團隊希望能夠深度解析受體與配體相互作用模式信息。

研究團隊發現，炎癥狀態下，人體內金屬酶的分泌會增加，它就像一把鋒利的刀，可以把CCR1的配體CCL15切割成不同長度的三種亞型：CCL15L、CCL15M和CCL15S。而這三種亞型的配體具有偏向性信號轉導特性，會將信號導向不同的信號通道，就如它們同樣接到了去逛街的指令，但有的會去東大街，有的則會去西廣場一樣。

為什么會產生這樣的差異?科學家通過高分辨率電鏡進行觀察，一個隱秘的關鍵角色浮出水面。

研究發現，位于CCR1正構結合口袋底部的氨基酸側鏈在不同亞型的配體作用下會表現為截然不同的構象。如該氨基酸發生突變，CCL15三種亞型的偏向性信號轉導特性幾乎完全消失，這就提示該氨基酸是介導CCL15對CCR1的偏向性激活的關鍵氨基酸位點。

影響多種受體 特殊位點值得深究

“這個氨基酸就像是鐵路上的扳道工，可通過拉閘決定信號往哪條通道走。”張巖說，知道了CCR1是如何被激活的，之后的哮喘藥物研發就可以考慮怎樣制住這個“扳道工”的行動。

結合基于結構的功能研究和計算機模擬結果，該研究首次闡述了該氨基酸在GPCR的配體識別和信號轉導中的關鍵作用。

聯合團隊這項研究的初衷是促進哮喘新藥的研發，但隨著進一步研究，研究團隊驚喜地發現，該氨基酸不僅在CCR1的配體識別和信號轉導中發揮著關鍵作用，在其他90余種A類GPCR中也高度保守并發揮作用，這些GPCR包含阿片類受體、血管緊張素受體等。

據了解，阿片類受體的配體嗎啡是臨床上用于鎮痛的藥物，其副作用也很明顯，不但容易上癮，而且會導致呼吸系統和腸道系統的抑制，若不控制好使用量就會引發嚴重的不良反應甚至導致死亡。

“聯合團隊的這項研究系統探索了該氨基酸位點在受體響應外部信號激活中的作用，為今后鎮痛等靶向GPCR的偏向性藥物的研發指明了道路。”應頌敏認為，未來基于此可以研發出療效更好、副作用更小的藥物。

沈華浩說：“接下來我們會致力于結構為導向的CCR1靶向小分子藥物的開發，目前團隊已經在小分子藥物和CCR1的識別機制研究中取得了一定進展。”(洪恒飛 吳雅蘭 記者 江耘)

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