阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病之一，65歲以上老年人的患病率通常為10%，85歲以上人群的患病率約為50%。目前還沒有有效治療AD的方法。

正常衰老過程中認知能力會下降，盡管老年人經?；糀D，但它并不是正常衰老的一部分，目前還不清楚導致AD的確切原因。一些風險因素可能會使人更容易患AD，而年齡是最突出的因素。

中科院深圳理工大學(籌)講席教授葉克強團隊最新發表的一項成果表明，AD和壽命長短是由同一因素決定的。研究團隊在以往的研究理論基礎上，提出AD與人的預期壽命均受大腦中的“C/EBPβ/AEP”神經信號通路影響。日前，相關成果發表于《科學進展》。

AD與衰老有共因

此前，葉克強團隊基于過去十多年發表的上百篇論文，提出了一種全新的理論假設：大腦中存在一條“C/EBPβ/AEP神經信號通路”，該通路的激活是導致AD等神經退行性疾病發生的核心因素。

而這條影響AD的神經信號通路也影響著壽命的長短，其中，關鍵轉錄因子C/EBPβ發揮著重要作用。

C/EBPβ起著調節營養代謝、能量穩態和脂肪分化的作用，它能增加腦細胞中某些蛋白質的水平;而AEP是一種酶，它可將一些蛋白質剪切，這些片段的逐漸聚集會引發AD，逐步破壞患者的記憶和思維能力，最終影響其日常生活能力。

研究團隊發現，C/EBPβ可能在決定壽命長短中發揮作用，它介導了多種與年齡相關的基因，并且其表達水平在老化的神經細胞中急劇升高。

為探索C/EBPβ在衰老神經細胞中的作用，葉克強團隊構建了一個小鼠模型，該模型可以選擇性地在大腦神經元中過度表達C/EBPβ以模仿衰老的動物。

研究發現，小鼠的壽命以基因劑量依賴的方式發生變化。通常情況下，小鼠正常預期壽命為24~28個月，攜帶一份過表達C/EBPβ的小鼠壽命為12~18個月，攜帶兩份過表達C/EBPβ的小鼠壽命為5~9個月。相比之下，減少一份C/EBPβ基因表達可將小鼠壽命延長至30個月以上。此外，神經細胞中C/EBPβ過表達的小鼠表現出了認知功能受損，類似于年邁大腦中的癡呆表現。

這說明，影響AD的關鍵轉錄因子C/EBPβ對壽命的長短也有影響，C/EBPβ基因表達更高的小鼠壽命更短，而攜帶更少C/EBPβ基因的小鼠則壽命更長。

抑制AEP，延緩衰老

另一方面，研究者發現，C/EBPβ轉基因小鼠表現出了明顯的神經興奮，這一現象與大量抑制性的GABA神經元損失有關。

GABA是大腦中主要的抑制性神經遞質，其缺失是AD的重要臨床癥狀。隨著AD的加重，大腦中的C/EBPβ/AEP會呈現一定程度的升高，導致患者大腦中的GABA神經元選擇性死亡。葉克強表示，AD患者中GABA和GABA神經元的減少可能是神經過度活躍的原因，病人表現為癲癇發作，這與在C/EBPβ轉基因小鼠中觀察到的情況類似。這進一步表明，人類壽命和記憶儲存與C/EBPβ/AEP信號通路密切相關。

隨著年齡的增長，人大腦中C/EBPβ的表達也會升高，60~84歲時達到頂峰，85歲以后則下降。AEP是C/EBPβ的下游產物，更加長壽的個體通常在神經細胞中表達較少的AEP，而壽命稍短的個體則表達較多的AEP。

線蟲研究顯示，神經興奮會隨年齡的增長而增加，而抑制神經興奮可增加壽命。研究發現，神經細胞中高表達C/EBPβ基因或AEP蛋白酶會縮短生命周期，而其在肌肉中的高表達則沒有產生影響。與小鼠類似，在線蟲中敲除C/EBPβ基因或AEP蛋白酶可延長生命周期。研究者使用藥物抑制線蟲大腦中的AEP蛋白酶，延長了其生命周期，這表明特定藥物制劑可適當減緩衰老進程，延長壽命。

研究團隊還發現，C/EBPβ/AEP信號通路與人腦中的胰島素信號呈負相關。在70~80歲的人中，胰島素信號最低，C/EBPβ/AEP信號通路活躍達到頂峰。然而，在更加年長的人中，C/EBPβ/AEP信號通路的活性下降，大腦中的胰島素信號活性上升。

“我們將進一步深入研究，以期通過藥物抑制AEP治療AD患者，延緩衰老進程，延長人類壽命。”葉克強說。(記者 刁雯蕙)

關鍵詞： 阿爾茨海默病 預期壽命 神經退行性疾病 正常衰老