在我國慢性疾病中，心腦血管疾病的發(fā)病率及相關(guān)死亡率一直高居首位，究其原因，往往離不開“血脂異常”這個誘因。為了預防和減少心腦血管疾病及其不良事件的發(fā)生，降脂治療是其中的重要一環(huán)。但現(xiàn)實中，有的患者不規(guī)律吃藥，有的患者吃藥效果不佳，因此醫(yī)學界一直在研究更有效的降血脂辦法。近來，不少人詢問一種叫作Inclisiran的新型“降血脂疫苗”，據(jù)說“打一針頂半年”，真有這種方便有效的治療方式嗎？我們對降脂這件事還有哪些需要了解的知識？

“疫苗”實為新型降脂靶向藥

目前，我國已步入人口老齡化社會，心腦血管疾病人群日趨增加。對于長期吃藥和打針這兩種降脂治療方式，后者對很多服藥依從性不好的人而言，更容易接受。那么，打針降血脂，能否推廣呢？

事實上，Inclisiran并非大家理解的能預防疾病的“疫苗”，而是一種降LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇，俗稱“壞膽固醇”)的靶向治療藥物，這個藥物已相繼進行了臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗，獲得了降脂的安全性及療效數(shù)據(jù)，并于2020年在歐洲上市，但目前在我國仍未獲批上市。

在歐洲獲批上市的Inclisiran用于心血管疾病二級預防的降脂治療(心血管疾病二級預防：對已經(jīng)發(fā)生冠心病和其它動脈粥樣硬化性血管疾病的患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，目的是改善癥狀、防止病情進展、改善預后，降低病死病殘率，同時防止疾病復發(fā))。2021年12月底，美國食品藥品監(jiān)督管理局也批準了Inclisiran上市應用于雜合子家族性高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性心血管病的治療。

Inclisiran是化學合成的小干擾核糖核酸(siRNA)，它可以和肝細胞漿中PCSK9蛋白的信使RNA(mRNA)結(jié)合并將其降解，從而抑制PSCK9蛋白的表達，最終可降低血液中低密度脂蛋白膽固醇的水平。

前期研究證實，Inclisiran能使低密度脂蛋白膽固醇的水平降低50%左右；同時它可以降低細胞內(nèi)及細胞外PCSK9蛋白的水平，從而明顯、長時間減少低密度脂蛋白膽固醇的濃度。臨床治療時只需每3-6個月皮下注射一次，患者的用藥依從性預計會提高。

根據(jù)當前披露的信息，Inclisiran適用于原發(fā)性高膽固醇血癥患者，可在飲食和生活方式干預且服用最大耐受劑量他汀基礎上進行聯(lián)合治療，以及適用于對他汀類藥物不耐受的患者進行單藥治療。

不過，由于Inclisiran使用的安全性及有效性還需要擴大樣本的臨床試驗給予進一步證實，現(xiàn)在談論大范圍推廣為時尚早。

醫(yī)生為何青睞他汀類藥物

目前在全世界范圍內(nèi)，降血脂的一線治療方案仍是口服降脂藥，那么這些降脂藥有何利弊？發(fā)展趨勢又如何呢？

對于血脂異常的患者而言，是否需要啟動降脂藥物治療，一定是由醫(yī)生根據(jù)其病情、心血管病危險分層、臟器功能等因素綜合考慮來決定的。其中部分患者需先進行生活方式的改變，如戒煙、限酒、適量運動、控制體重、飲食調(diào)整等，再評估是否服用降脂藥。因此，發(fā)現(xiàn)血脂異常時，建議患者先就醫(yī)，而不是自行服藥。

眾所周知，低密度脂蛋白膽固醇是導致動脈粥樣硬化性心血管病的“罪魁禍首”。不論是國內(nèi)指南還是國際指南，他汀類藥物都是首選的降脂藥，它通過抑制HMG-CoA還原酶，減少體內(nèi)膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇的合成，從而發(fā)揮降脂作用。

臨床常用的他汀類藥物有很多，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀等，根據(jù)患者的心血管病危險分層及血脂水平來選用。其中，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀屬于強效他汀；匹伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀屬于中效他汀；氟伐他汀的療效則較弱。一般情況下，根據(jù)降脂療效、不良反應或耐受程度的不同，藥物在使用過程中還會進行劑量或種類的調(diào)整。

如何避免肝損傷等副作用

門診中，患者最關(guān)心的是他汀類藥物導致肝損害或肌肉毒性的問題，因擔心不良反應而不愿服藥的患者不在少數(shù)。但是，血脂控制不好可能導致心腦血管疾病，甚至有生命危險。所以，正確的做法是遵醫(yī)囑服藥，并且定期監(jiān)測身體情況。比如，開始服藥后或調(diào)整方案后的4-6周，復查生化血脂、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶等指標；同時關(guān)注自身是否出現(xiàn)惡心、食欲減退、肝區(qū)不適、肌肉酸痛或乏力等癥狀，及時就診告知醫(yī)生。

此外，他汀類藥物與其他藥物之間可能會產(chǎn)生相互作用。阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀主要經(jīng)過肝臟CYP3A4(身體中一種重要的酶)代謝，容易與某些CYP3A4抑制劑(如克拉霉素、伊曲康唑、環(huán)孢素等)發(fā)生相互作用，增加他汀類的血藥濃度，從而增加肝損害、肌病的發(fā)生風險。建議大家就診時，將自己服用的所有藥物包括保健品都告知醫(yī)生。

服用他汀類藥物要注意：對藥物過敏者，應立即停藥；嚴格遵醫(yī)囑服藥，不可隨意停藥或更改藥物；在服用他汀類藥物前、后均要進行轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶的檢測，以指導用藥；堅持合理飲食、適量運動，不能僅靠服用藥物來降低血脂，否則難以收到良好的治療效果。

哪些情況需另擇良藥

由于個體差異，有一部分患者對他汀類降脂藥不耐受或出現(xiàn)嚴重不良反應，服藥后檢測轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶等指標出現(xiàn)異常升高。對于這類患者，醫(yī)生會給予替代藥物，目前常用的替代藥物有3種，根據(jù)患者的情況來選用。

1.依折麥布 依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，具有良好的降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。對于部分不耐受他汀類藥物，或者服用他汀類出現(xiàn)嚴重藥物不良反應的患者，可以選擇依折麥布進行降脂治療。有些患者單獨使用他汀類藥物未達到降脂目標，也可考慮加用依折麥布協(xié)同降脂。

需要注意的是，依折麥布在使用過程中也可能會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應，但并非發(fā)生這種情況就需要馬上停藥，應交由醫(yī)生甄別原因，再做處理。

2.貝特類藥物 貝特類藥物可顯著減少血中甘油三酯(TG)的水平，其降低甘油三酯的作用強于低密度脂蛋白膽固醇。研究表明，貝特類藥物可使低密度脂蛋白膽固醇降低20%、高密度脂蛋白膽固醇升高5%-20%、甘油三酯降低25%-50%。貝特類中常用的藥物是非諾貝特，根據(jù)患者血脂異常的情況，可以單用非諾貝特或與他汀類藥物聯(lián)合使用。

但需要注意的是，非諾貝特具有一定的肌肉毒性，因此，當它與他汀類藥物聯(lián)用時，最好分開時間服用，如早上服用非諾貝特、晚上服用他汀類藥物。

3.PCSK9抑制劑(依洛尤單抗、阿利西尤單抗)其實，目前臨床中也有通過皮下注射的降脂藥物PCSK9抑制劑，它可以選擇性結(jié)合循環(huán)中的PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin9型，這種酶一活躍，人體的“壞膽固醇”低密度脂蛋白膽固醇就會上升)，減少血清中PCSK9的濃度，上調(diào)低密度脂蛋白受體數(shù)量，從而能大幅降低血液中低密度脂蛋白膽固醇水平。近年來，一系列研究已證實PCSK9抑制劑在動脈粥樣硬化性心血管病二級預防中的作用。對于使用傳統(tǒng)降脂藥物治療未能取得良好降脂效果或未達標(包括家族性高膽固醇血癥患者)、產(chǎn)生嚴重藥物不良反應需要停藥、對他汀類等藥物不耐受者，均可考慮加用或換用PCSK9抑制劑。常用的PCSK9抑制劑有依洛尤單抗和阿利西尤單抗，為皮下注射給藥，通常每2周或每個月注射一次，用法用量需個體化，由醫(yī)生評估決定。

最后，我們來梳理一下這3類藥物的使用：對于動脈粥樣硬化性心血管病的二級預防來說，一般首選他汀類降脂藥；如患者不耐受任何種類和劑量的他汀類藥物，可考慮應用依折麥布，必要時聯(lián)合應用PCSK9抑制劑；對于甘油三酯水平嚴重升高的患者(即TG≥5.6mmol/L)可首選貝特類藥物，以降低急性胰腺炎風險，當TG＜5.6mmol/L后，再酌情加用他汀類藥物。

最后我們要提醒大家的是，無論是否服用降脂藥，都必須堅持控制飲食和改善生活方式，這兩點是治療血脂異常的基礎。

王華光(作者：北京朝陽醫(yī)院藥事部主任藥師)

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